新規βラクタマーゼ阻害薬（OP0595）・Antimicrob Agents Chemother（original article)

Kaku N, Kosai K, et al. Efficacy and pharmacokinetics of OP0595 and cefepime in amouse model of pneumonia caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 61 (7): e00828-17, 2017.






　当教室の賀来 敬仁 助教の新規βラクタマーゼ阻害薬についての論文が、アメリカ微生物学会（American Society for Microbiology）が発行するAntimicrobial Agents and Chemotherapy誌に掲載されました（2017年6月28日付）。

　ESBL産生菌は、我が国でも大腸菌や今回の検討で使用した肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）で増加傾向にあります。院内感染だけでなく、市中においても拡大が懸念されている薬剤耐性菌です。ESBLの治療には、タゾバクタム・ピペラシリンやカルバペネム系抗菌薬が使用されますが、当教室の以前の検討では菌量が多い状況ではタゾバクタム・ピペラシリンの有効性が認められなくなるinoculum effectが確認されています（Harada Y, Morinaga Y, et al. Clin Microbiol Infect）。そのため、治療の選択肢としてカルバペネム系抗菌薬しかない状況もあります。しかし、カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）の出現が問題となっているため、他に使用可能な新薬の登場が待たれています。

　今回の研究で使用したOP0595は、日本のMeiji Seikaファルマが開発した新規βラクタマーゼ阻害薬で、これまでに実験株および臨床分離株を用いた検討で、セフェピムを始めとする種々の抗菌薬との組み合わせでESBL産生菌などの薬剤耐性菌に対して有効性を示してきた薬剤です。本研究では、inoculum effectを確認したESBL産生K. pneumoniaeによる肺炎マウスモデルに対するOP0595とセフェピムの併用療法の有効性と体内動態を確認しました。検討の結果、OP0595単剤、セフェピム単剤では死亡率、肺内生菌数ともに改善を認めませんでしたが、OP0595とセフェピムを併用することで、死亡率、肺内生菌数がともに有意に改善しました。今後、新薬としてOP0595が出てくれば、ESBL産生菌にに対する治療の新たな選択肢となる可能性があります。

　当教室では、医師および臨床検査技師の大学院生が、栁原教授、森永助教、小佐井助教、賀来助教の指導のもと、感染症マウスモデルを用いた抗菌薬の研究を行っています。研究に興味のある方は、いつでもお問い合わせください。

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DS-8587の抗嫌気性菌活性・J Infect Chemother（original article）

Nagaoka K, Yanagihara K, et al. In vivo antianaerobe actibity of DS-8587, a new fluoroquinolone, against Fusobacterium necrophorum in a mouse model. J Infect Chemother 23: 131-135, 2017.（リンク）

　北海道大学第一内科の長岡健太郎先生が、当教室に国内留学していた時に行っていた研究が、原著論文として日本感染症学会・日本化学療法学会の英文誌であるJournal of Infection and Chemotherapy誌に掲載されました（2017年2月付）。この研究では、新規のフルオロキノロン系抗菌薬であるDS-8587のマウスにおける体内動態およびFusobacterium necrophorumによる肝膿瘍モデルでの抗菌活性を行っています。マウスモデルでの検討では、DS8587はLVFXよりも有意に生菌数を減少させました。


　当教室では、医師および臨床検査技師の大学院生が、栁原教授、小佐井助教、賀来助教の指導のもと、感染症マウスモデルを用いた抗菌薬の研究を行っています。研究に興味のある方は、いつでもお問い合わせください。

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新規抗MRSA薬TZDの効果・Int J Med Microbiol (original article)

Kaku N, Morinaga Y, et al. Antimicrobial and immunomodulatory effect of tedizolid against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a murine model of hematogenous pulmonary infection. Int J Med  Microbiol. 306. 421-8, 2016（リンク）.



　当教室の賀来敬仁助教のtedizolidのMRSA血行性肺感染マウスモデルにおける有効性についての論文がInternational Journal of Medical Microbiology誌に掲載されました（2016年9月付）。テディゾリド（Tedizolid, TZD）はオキサゾリジノン系の新規抗菌薬であり、アメリカおよびヨーロッパでは皮膚軟部組織感染症に対する治療薬として経口薬および注射薬が承認されたばかりの薬剤で、日本でも第Ⅲ相臨床試験が実施されています。

　本研究では、長崎大学病院検査部で以前から研究しているMRSA血行性肺感染マウスモデルを用いて、TZDが肺感染症でも有効か検討しました。MRSA肺感染症で主に用いられるバンコマイシン（VCM）と比較したところ、TZDはVCMよりも有意に生存率、生菌数を改善しました。また、LZDとの比較においては、生存率・生菌数での非劣性を示しました。本研究でのLZDの投与量が120mg✕2回/日投与であったのに対して、TZDが20mg✕1回/日投与と、投与量がかなり少ない状況でも非劣性であったことから、MRSA肺感染症の治療薬としては有用な薬剤になると考えられます。
　また、同じオキサゾリジノン系抗菌薬であるLZDでは、抗菌作用以外にも免疫調整作用があることが報告されており、賀来助教も以前報告しています（Kaku, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2014)。本研究ではTZDがLZDと同じように血中の炎症性サイトカインを減少させたことが分かり、免疫調節作用についても期待ができそうです。

　当教室では、栁原教授、小佐井助教、賀来助教を中心に、臨床分離株、気道上皮細胞、感染症マウスモデルなどを用いて感染症の病態解明や抗菌薬の効果について研究しています。研究に興味のある方は、お問い合わせください。


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HBI-8000 in ATL・Cancer Sci (original article)

Hasegawa H, Bissonnette RP, et al. Induction of apoptosis by HBI-8000 in adult T-cell leukemia/lymphoma is associated with activation of Bim and NLRP3. Cancer Sci. 107: 1124-33, 2016.（リンク）



　当教室の長谷川寛雄講師のATLにおけるHBI-8000の効果についての論文が日本癌学会の英文誌であるCancer Science誌に原著論文として掲載されました。HBI-8000は新規の経口ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC)阻害剤で、日本では末梢性T細胞リンパ腫の治療にかかる希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受けています（リンク先参照）。現在、悪性リンパ腫を対象とした第2相臨床試験が検討されています。

　本研究では、ATL由来細胞株およびATL患者検体におけるChidamideの効果を評価しました。Chidamideは、ATL由来細胞株およびATL患者検体において腫瘍増殖抑制効果を示し、両細胞にアポトーシスを誘導しました。そのメカニズムとしては、免疫応答や細胞の生存など多彩な生命現象に関与しているNFκBの阻害作用が示唆され、自然免疫系の重要な構成要素であるNLRP3の関与するインフラマソーム経路の活性化がATL細胞死に寄与している知見が得られました。Chidamide によるNLRP3活性化は、がんの新たな治療戦略の一部として大変興味深い現象と思われます。


　当教室では、長谷川寛雄講師を中心に、ATLなどの血液疾患の診断、治療についての基礎研究及び臨床研究を積極的に行っています。研究内容に興味のある方がいらっしゃったら、お問い合わせください。
　
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